Scoperti tramite editing genetico i meccanismi alla base della sindrome VEXAS

I ricercatori del San Raffaele, impiegando un’innovativa tecnologia di editing genetico, hanno sviluppato un modello preclinico che ha permesso di identificare “l’avvelenamento” delle cellule del sangue come principale meccanismo alla base della sindrome VEXAS, una malattia ematologica infiammatoria legata all’invecchiamento.  L’IRCCS Ospedale San Raffaele, inoltre, inaugura un ambulatorio multidisciplinare dedicato ai pazienti affetti da questa patologia, diventando centro di riferimento nazionale per la diagnosi e la gestione clinica.

Un gruppo di ricercatori dell’Istituto San Raffaele – Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), in collaborazione con la Divisione di Genetica e Biologia Cellulare, ha pubblicato sulla rivista Nature Medicine uno studio che getta luce sui meccanismi alla base della sindrome VEXAS, una grave malattia infiammatoria che esita in insufficienza midollare legata all’invecchiamento e colpisce 1 persona su 4000, prevalentemente di sesso maschile, con età superiore ai 50 anni. Il lavoro è stato coordinato dal dottor Samuele Ferrari, project leader dell’Unità di Nuove Strategie di Terapia Genica e Alumno UniSR, insieme al professor Luigi Naldini, direttore dell’SR-Tiget e ordinario di Istologia UniSR, e al dottor Giulio Cavalli, immunologo dell’Ospedale San Raffaele sino al 2022.

La sindrome VEXAS è una malattia delle cellule staminali del sangue, causata da una mutazione, che si acquisisce con l’invecchiamento, a livello del gene UBA1, che fornisce le istruzioni per la sintesi di un enzima coinvolto nella degradazione delle proteine. 

Nella sindrome VEXAS, le cellule staminali del sangue mutate si sostituiscono progressivamente a quelle sane, ovvero quelle che non hanno acquisito la mutazione, attraverso un meccanismo chiamato emopoiesi clonale. Le cause e le caratteristiche dell’emopoiesi clonale alla base della sindrome VEXAS rimangono sconosciute. Come conseguenza si verificano infiammazione a carico di diversi organi (febbre, lesioni cutanee, interessamento polmonare e dei vasi sanguigni, infiammazione delle cartilagini) e, da ultimo, viene compromessa la capacità del midollo osseo di generare un numero sufficiente di nuove cellule del sangue, determinando anemia e riduzione delle piastrine. Purtroppo, ad oggi, non esistono cure risolutive e l’esito della malattia è a lungo termine infausto.

I ricercatori e le ricercatrici hanno analizzato le caratteristiche molecolari delle cellule staminali del sangue di pazienti con sindrome VEXAS, rilevando segni di infiammazione e invecchiamento precoce. Queste staminali tendevano a produrre più cellule mieloidi, coinvolte nei processi infiammatori, rispetto ai linfociti, fondamentali per le difese immunitarie. Per studiare la malattia, hanno utilizzato l’editing genetico per introdurre la mutazione VEXAS in cellule staminali sane, poi trapiantate in un modello preclinico della malattia. Le cellule mutate hanno riprodotto nell’animale le caratteristiche della sindrome, compresa la prevalenza delle cellule mieloidi.

Un aspetto cruciale è che, come nei pazienti, le cellule mutate sostituivano progressivamente quelle sane. Contrariamente a quanto ipotizzato, l’emopoiesi clinale non dipendeva da una maggiore crescita delle cellule mutate, ma dalla difficoltà di sopravvivenza di queste ultime nell’ambiente infiammatorio creato dalle cellule staminali mutate e dalla loro progenie. «L’ematopoiesi clonale e le manifestazioni patologiche alla base della sindrome VEXAS sono dovute ad una progressivo “avvelenamento” della frazione di cellule ancora sane da parte dell’ambiente infiammatorio che quelle mutate contribuiscono a creare rimanendone resistenti» affermano le dottoresse Raffaella Molteni e Martina Fiumara, ricercatrici dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e prime autrici dello studio.

«I meccanismi della dominanza clonale descritti in questo studio non solo fanno luce sulle caratteristiche cellulari della sindrome VEXAS, ma forniscono anche un punto di partenza per guidare la ricerca nel campo di altre patologie del sangue associate all’invecchiamento, contribuendo così ad ampliare la nostra comprensione di queste condizioni», spiega il professor Luigi Naldini.

«Questo studio svela nuove informazioni sui meccanismi alla base della dominanza clonale nella sindrome di VEXAS e sulle sue possibili relazioni con altre malattie del sangue legate all’invecchiamento. Il nuovo modello preclinico che abbiamo messo a punto rappresenta uno strumento importante, che speriamo possa aiutare a sviluppare nuovi trattamenti per la sindrome VEXAS e per altre condizioni che si presentano con simili alterazioni genetiche a carico delle cellule del sangue»

commenta l’ultimo autore dello studio, il dottor Samuele Ferrari. Il dottor Ferrari è stato inoltre uno dei vincitori dell’ERC Starting Grant 2024 proprio con uno studio sulla sindrome VEXAS.

In merito al suo percorso di studi in UniSR, Ferrari commenta: "Posso dire con orgoglio di aver svolto il mio intero percorso accademico in UniSR, dove docenti, ricercatori e ricercatrici mi hanno trasmesso fin dal primo giorno la passione per la Scienza e la missione della ricerca. L’opportunità di svolgere attività di laboratorio di biotecnologie sin dal primo anno è stata fondamentale per conoscere il lavoro del ricercatore. Inoltre, la presenza di un campus universitario internazionale e di un Ospedale d’eccellenza hanno rappresentato un elemento imprescindibile per la mia formazione pre- e post-laurea". Scopri di più sul Corso di Laurea in Ricerca biotecnologica in medicina

Quest’anno l’IRCCS Ospedale San Raffaele ha inaugurato un ambulatorio specializzato per la sindrome VEXAS, nato dalla collaborazione tra l’Unità di Ematologia e Trapianto di Midollo Osseo diretta dal professor Fabio Ciceri, direttore del Cancer Center, e l’Unità di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare diretta dal professor Lorenzo Dagna, con l’obiettivo di garantire ai pazienti un’assistenza multidisciplinare e personalizzata.

Questo ambulatorio offre ai pazienti un luogo in cui ricevere diagnosi tempestive, trattamenti personalizzati e un supporto multidisciplinare costante nel percorso di gestione della malattia. Il nuovo ambulatorio, inoltre, promuove la ricerca attraverso l’accesso a trial clinici favorendo la possibilità per i pazienti di aderire a nuovi protocolli terapeutici. Grazie alla sinergia tra specialisti di diverse discipline, l’ambulatorio desidera migliorare la qualità di vita dei pazienti, fornendo loro strumenti concreti per affrontare al meglio la patologia e creando una comunità di riferimento nella quale possano sentirsi compresi e supportati.

«La creazione di un ambulatorio dedicato alla sindrome VEXAS è un passo cruciale per garantire ai pazienti un’assistenza specializzata e personalizzata», spiega il professor Lorenzo Dagna, «questa iniziativa non solo aiuterà a migliorare la gestione clinica della malattia, ma consentirà anche di raccogliere dati preziosi per la ricerca, accelerando lo sviluppo di nuove terapie», conclude il professor Fabio Ciceri.